研究内容

1. データサイエンスを基盤としたトランスレーショナル・リサーチ

1) 難治性疾患を標的としたドラッグリポジショニング研究

ドラッグリポジショニングとは、既存薬の新たな薬効を見出し、別の疾患の治療薬として応用する創薬戦略です。ドラッグリポジショニングによる創薬の利点は、すでに臨床試験によってヒトに対する薬物動態や安全性に関する情報が蓄積されている既存薬を使用することで、開発期間とコストを大幅に削減できる点にあります。
これまで私達は、実臨床における薬剤の使用によって生じた有害事象や治療効果といった薬剤情報が蓄積されている医療情報データベースを活用した研究を展開してきました。医療データベースは多様な患者層・広範囲の観察地域を網羅していることから、希少疾患やアンメットメディカルニーズを始めとした症例が少ない疾患や,早期治療が望まれる疾患に対する治療薬の開発戦略に用いることが可能となります。したがって、現代医療では治療手段が乏しい患者さん達を対象に、新たな疾患治療薬を見出すことが可能となり、幅広い疾患に対して治療効果を持った薬剤を見出し、臨床応用に繋げています。

[参考文献]
1. Zamami Y, Hamano H, Niimura T, Aizawa F, Yagi K, Goda M, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K. Drug-Repositioning Approaches Based on Medical and Life Science Databases. Frontiers in Pharmacology. 2021; 12, 752174.
2. Kondo M, Izawa-Ishizawa Y, Goda M, Hosooka M, Kagimoto Y, Saito N, Matsuoka R, Zamami Y, Chuma M, Yagi K, Takechi K, Tsuneyama K, Ishizawa K. Preventive Effects of Quercetin against the Onset of Atherosclerosis-Related Acute Aortic Syndromes in Mice. International journal of molecular sciences. 2020; 21: 7226.
3. Zamami Y , Niimura T, Koyama T, Shigemi Y, Izawa-Ishizawa Y, Morita M, Ohshima A, Harada K, Imai T, Hagiwara H, Okada N, Goda M, Takechi K, Chuma M, Kondo Y, Tsuchiya K, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K. Search for therapeutic agents for cardiac arrest using a drug discovery tool and large-scale medical information database. Frontiers in Pharmacology. 2019; 10: 1257.
4. Horinouchi Y, Ikeda Y, Fukushima K, Imanishi M, Hamano H, Izawa-Ishizawa Y, Zamami Y, Takechi K, Miyamoto L, Fujino H, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T. Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis. Scientific Reports. 2018; 8: 10858.
5. Hashikawa N, Utaka Y, Ogawa T, Tanoue R, Morita Y, Yamamoto S, Yamaguchi S, Kayano M, Zamami Y, Hashikawa-Hobara N. HSP105 prevents depression-like behavior by increasing hippocampal brain-derived neurotrophic factor levels in mice. Science Advances. 2017; 3: e1603014.
6. Niimura T, Zamami Y , Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K. Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. Scientific Reports. 2017; 7: 17919.
7. Zamami Y, Imanishi M, Takechi K, Ishizawa K. Pharmacological approach for drug repositioning against cardiorenal diseases. The Journal of Medical Investigation. 2017; 64: 197-201.
8. Niimura T, Zamami Y , Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K. Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. Scientific Reports. 2017; 7: 17919.

2) がんを標的としたドラッグリポジショニング研究

私達の研究室では、診療情報が集積された医療データベースと、患者さんやマウスに薬剤を投与したときに変動する遺伝子情報が蓄積された生命科学データベースを用い、それらを融合した解析によって各種疾患の遺伝子に作用する薬剤を見出しています。しかし、この手法では、癌のような複数の原因遺伝子が影響する疾患に対しての治療効果は限定的であり、複数の要因から生じる原因遺伝子の影響を網羅的に抑制することまでは到りませんでした。複数の原因遺伝子を標的とするには、単一の治療薬を用いただけでは不十分であり、複数の治療薬を組み合わせる必要がありますが、臨床において有効性または標的遺伝子が判明している既存薬や化合物は2000種類以上存在することから2種類の薬剤の組み合わせですら200万通りを超え、実験によりこれらを個別に検討することは不可能でした。これに対して、薬剤の相乗効果をデータベースと機械学習によって探索する「ハイブリッド創薬」を提唱し、科学研究費助成事業 学術変革領域研究 (B)に採択された研究課題として、複数のデータベースを機械学習のニューラルネットワークによる解析に挑戦してきました。この成果によって、既存薬の中から癌を引き起こす要因を網羅的に抑制する治療薬の組合せの探索を可能としました。私達は、「ハイブリッド創薬」の考えに基づき、データベースと機械学習を活用した臨床と薬理学的観点を網羅した研究を実施することで、様々な遺伝子変異を有することから満足な治療が受けられていない患者さん達に対して、腫瘍組織の包括的ながんゲノムプロファイルを活用することで有効かつ安全な薬剤を導き出し、学内の研究者、他大学の研究室、製薬企業と共同研究を実施し、患者様への臨床応用に繋がる研究を目指しています。

[参考]
日本学術振興会 科学研究費助成事業 学術変革領域研究(B):シナジー効果探索手法の構築と医療情報データベースへの適用(研究代表者:座間味義人)2020年10月 – 2023年3月

3) 抗がん剤による有害事象の発現機序解明および治療法の確立

有害事象の発現に関与するリスク因子の探索

免疫チェックポイント阻害剤 (Immune checkpoint inhibitors: ICI) の登場によりがん患者の生命予後は大きく改善しましたが、ICI特異的重篤有害事象のICI誘発心筋炎の発症率は1%未満と低いものの発症後の致死率は42%にも上ります。ICI誘発心筋炎に対する有効な治療法は未だ確立していないことから、ICI誘発心筋炎のマネジメントはがん免疫療法の 拡大に伴って重要性が増すと考えられます。そのために安全ながん免疫療法の実現には致死的副作用であるICI誘発心筋炎の発現リスク予測に基づいた患者選択の最適化が必要不可欠となります。
医療データベースは膨大な患者情報の蓄積によって構築されており、臨床現場において症例数の少ないICI誘発心筋炎を引き起こした患者情報も多く格納されています。私達はこれまでに、ICI誘発心筋炎のリスク因子を見出すことに成功しており、その成果はJAMA Oncology誌にも掲載されております。近年,医療分野において蓄積されたカルテ記載などのテキストデータや画像診断データを機械学習により解釈し診断や治療に生かす取り組みが行われております。機械学習を用いることで複雑な患者の情報を統合的に解析し膨大に蓄積された医療データベースから患者の将来の予後や病態を予測することができ、安全な薬物治療の実現に貢献することが可能です。

[参考文献]
1. Zamami Y , Niimura T, Okada N, Koyama T, Fukushima K, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K. Factors Associated With Immune Checkpoint Inhibitor–Related Myocarditis. JAMA Oncology. 2019; 5: 1635-1637.
2. Mitsuboshi S, Niimura T, Aizawa F, Goda M, Zamami Y, Ishizawa K. Atenolol and mortality events in patients with chronic kidney disease: analysis of data from the Japanese Adverse Drug Event Report database. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2022; Online ahead of print.
3. Nawa H, Niimura T, Hamano H, Yagi K, Goda M, Zamami Y, Ishizawa K. Evaluation of Potential Complications of Interstitial Lung Disease Associated With Antiandrogens Using Data From Databases Reporting Spontaneous Adverse Effects. Frontiers in Pharmacology. 2021; 12:655605.
4. Nawa H, Niimura T, Yagi K, Goda M, Zamami Y, Ishizawa K. Evaluation of potential complication of interstitial lung disease with abemaciclib and palbociclib treatments. Cancer Reports. 2022; 5(1):e1402.
5. Hagiwara H, Fukuta H, Hashimoto H, Niimura T, Zamami Y, Ishizawa K, Kamiya T, Ohte N. A comparison of the safety and effectiveness of prasugrel and clopidogrel in younger population undergoing percutaneous coronary intervention: A retrospective study using a Japanese claims database. Journal of Cardiology, 2021; 77: 285–291.
6. Mitsuboshi S, Niimura T, Kanda M, Ishida S, Zamami Y, Ishizawa K. Risk of Hematologic Events With Coadministration of Methotrexate and the Breast Cancer Resistance Protein Inhibitor Febuxostat. Annals of Pharmacotherapy. 2021: 10600280211055794.
7. Mitsuboshi S, Niimura T, Yoshino M, Sakamoto Y, Zamami Y, Ishizawa K. Fluoropyridmidine use and hypertriglyceridemia among Japanese patients: analysis of adverse event database. International Journal of Clinical Pharmacy. 2021; Online ahead of print.
8. Asada M, Mikami T, Niimura T, Zamami Y, Uesawa Y, Chuma M, Ishizawa K. The Risk Factors Associated with Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis. Oncology. 2021; 1-4.
9. Mikami T, Liaw B, Asada M, Niimura T, Zamami Y, Deborah Green-LaRoche, Lori Pai, Michael Levy, Suriya Jeyapalan. Neuroimmunological adverse events associated with immune checkpoint inhibitor: a retrospective, pharmacovigilance study using FAERS database. Journal of neuro-oncology 2021; [epub ahead of print].
10. Mitsuboshi S, Niimura T, Zamami Y, Ishizawa K. Differences in risk factors for anticoagulant-related nephropathy between warfarin and direct oral anticoagulants: Analysis of the Japanese adverse drug event report database. British journal of clinical pharmacology. 2020; [epub ahead of print].
11. Hamano H, Niimura T, Horinouchi Y, Zamami Y, Takechi K, Goda M, Imanishi M, Chuma M, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Fukushima K, Fujino H, Tsuchiya K, Ishizawa K, Tamaki T, Ikeda Y. Proton pump inhibitors block iron absorption through direct regulation of hepcidin via the aryl hydrocarbon receptor-mediated pathway. Toxicology letters. 2020; 318: 86-91.

有害事象の発症および重症化を抑える治療薬開発

近年、がんの新たな治療法が開発されていることにより、がん患者の生命予後が改善しており、特に大腸がんや胃がんは複数の抗がん剤を組み合わせて治療することで、非常に高い奏効率が得られます。一方で、複数の抗がん剤の使用に伴って、有害事象も発症率は増加し、また重篤化します。特に、キードラッグであるオキサリプラチンは末梢神経障害が必発であり、重篤化は患者さんの生活の質を下げるだけでなく、治療そのものを困難にします。しかしながら、オキサリプラチン誘発末梢神経障害の予防法は確立しておりませんでした。
この問題に対して、私たちはデータベース解析や基礎実験、後ろ向き観察研究といった様々な研究手法を融合した創薬アプローチにより、オキサリプラチン誘発末梢神経障害に対してシンバスタチンが有効である可能性を見出しました。現在、20の病院施設の協力の基で臨床研究を開始しており、実臨床におけるさらなる有効性の検討により、治療薬として実用化されると考えています。

[参考文献]
1. Zamami Y, Niimura T, Kawashiri T, Goda M, Naito Y, Fukushima K, Ushio S, Aizawa F, Hamano H, Okada N, Yagi K, Takechi K, Chuma M, Koyama T, Kobayashi D, Shimazoe T, Fujino H, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K. Identification of Prophylactic Drugs for Oxaliplatin-Induced Peripheral Neuropathy using Big Data. Biomedicine & Pharmacotherapy. In press.
2. Chuma M, Nakamoto A, Bando T, Niimura T, Kondo Y, Hamano H, Okada N, Asada M, Zamami Y, Takechi K, Goda M, Miyata K, Yagi K, Yoshioka T, Izawa-Ishizawa Y, Yanagawa H, Tasaki Y, Ishizawa K. Association between statin use and daptomycin-related musculoskeletal adverse events: A mixed approach combining a meta-analysis and a disproportionality analysis. Clinical Infectious Diseases. In press.
3. Hamano H, Ikeda Y, Goda M, Fukushima K, Kishi S, Chuma M, Yamashita M, Niimura T, Takechi K, Imanishi M, Zamami Y, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Ishizawa K, Fujino H, Tamaki T, Aihara KI, Tsuchiya K. Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity. Kidney international. 2021; S0085-2538: 31411-31413.
4. Goda M, Kanda M, Yoshioka T, Yoshida A, Murai Y, Zamami Y, Aizawa F, Niimura T, Hamano H, Okada N, Yagi K, Chuma M, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K. Effects of 5-HT₃ receptor antagonists on cisplatin-induced kidney injury. Clinical and Translational Science. 2021;14(5):1906-1916.
5. Takahashi S, Takechi K, Jozukuri N, Niimura T, Chuma M, Goda M, Zamami Y, Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Horinouchi Y, Ikeda Y, Tsuchiya K, Yanagawa H, Ishizawa K. Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice- search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database. European Journal of Pharmacology. 2021; 902:174099.
6. Yagi K, Mitstui M, Zamami Y , Niimura T, Izawa-Ishizawa Y, Goda M, Chuma M, Fukunaga K, Shibata T, Ishida S, Sakurada T, Okada N, Hamano H, Horinouchi Y, Ikeda Y, Yanagawa H, Ishizawa K. Investigation of drugs affecting hypertension in bevacizumab-treated patients and examination of the impact on the therapeutic effect. Cancer medicine. 2020; 10: 164-172.
7. Izawa-Ishizawa Y, Imanishi M, Zamami Y, Toya H, Nagao T, Morishita M, Tsuneyama K, Horinouchi Y, Kihira Y, Takechi K, Ikeda Y, Tsuchiya K, Yoshizumi M, Tamaki T, Ishizawa K. Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses. Journal of Hypertension. 2019; 37(1):73-83.
8. Hamano H, Mitsui M, Zamami Y , Takechi K, Nimura T, Okada N, Fukushima K, Imanishi M, Chuma M, Horinouchi Y, Izawa-Ishizawa Y, Kirino Y, Nakamura T, Teraoka K, Ikeda Y, Fujino H, Yanagawa H, Tamaki T, Ishizawa K. Irinotecan-Induced Neutropenia is Reduced by Oral Alkalization Drugs: Analysis Using Retrospective Chart Reviews and the Spontaneous Reporting Database. Supportive Care in Cancer. 2019; 27: 849-856.

2. 薬剤業務のデジタルトランスフォーメーション化

1) 薬剤師業務のデジタルトランスフォーメーション

医療技術は急速な進歩を遂げており、日本の医療水準は世界でも最先端であると言えます。しかしながら、諸外国や他の産業と比較して、IT技術を医療現場へ上手く導入出来ていないという問題点があります。
高性能な機械が並ぶなかで、患者様や医療従事者間での情報伝達は紙ベースで行われています。そこで私たちは積極的に情報技術を医療現場へ導入して、既存の医療システムに対して新たな価値を付加し、質の高い医療の提供を目指しています。

2) 医療ビッグデータおよびAI技術を活用した薬剤の有効性および副作用の予測

毎年多くの新薬が開発され、患者様に多くの恩恵をもたらします。残念ながら、一部の患者様では十分に効果が出なかったり、重篤な副作用が発現してしまうことがあります。私たちはこれまで医療ビッグデータや生命科学データ、そしてAI技術を活用し、副作用や薬の効果の予測を行ってきました。その研究成果をもとに副作用や薬の効果を予測するアプリケーションの開発を行っております。本アプリケーションの開発により、薬を投与する前に予期せぬ副作用を回避し、安全で安心な治療を提供できるのではないかと考えています。